Estudios básicos de las interacciones del sistema Calmodulina-péptidos para el desarrollo de biofármacos - Departamento de Bioquímica Fac Med UNAM

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Estudios básicos de las interacciones del sistema Calmodulina-péptidos para el desarrollo de biofármacos

 
Proteína calmodulina (CaM)
 La CaM es una proteína intracelular, ubicua, altamente conservada en células eucariotas; posee dos dominios de unión al ion Ca+2 conectados por un segmento flexible, esta presenta cambios conformacionales apreciables al unir diferentes ligandos. La unión del ion Ca+2 expone un par de parches hidrofóbicos en la proteína, los cuales hacen posible la unión y modulación con alrededor de 300 proteínas de interés farmacológico. Algunos ejemplos de proteínas incluyen la fosfodiesterasa 1 (PDE1), cinasa de cadena ligera de miosina (MLCK), óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS), neurogranina (NG). Estos complejos juegan papeles importantes en diversos procesos celulares tales como: transcripción genética, apoptosis, síntesis de proteínas, división celular, contracción del musculo liso, etc. De igual forma la CaM une varios antagonistas clásicos tales como trifluoroperazina (TFP), clorpromazina (CPZ), malbrancheamidas (MBC), xantonas, vinblastinal, etc; los cuales son utilizados en la terapéutica de algunas patologías.

 
Interacción proteína CaM-péptido
Una amplia variedad de complejos CaM-péptidos han sido estudiados y algunos complejos han sido resueltas cristalográficamente (Tabla 1), estos péptidos son extraídos de las diferentes proteínas con que interacciona la proteína CaM. Por ejemplo, un complejo que ha sido ampliamente estudiado es el complejo CaM-péptido de MLCK (CaM-MLCK); un péptido correspondiente a la región en que la cinasa de la miosina de cadena ligera se une a la CaM. Las estructuras de los complejos CaM-péptido muestran interacciones en las áreas hidrofóbicas de la proteína CaM de igual manera que las proteínas y los inhibidores clásicos de la misma. Estos péptidos poseen afinidades (Kd) en el orden de 10-7-10-11 M mayores a la de los inhibidores clásicos de la CaM. Con base a lo anterior, los péptidos son una opción clara de encontrar mejores inhibidores de la CaM y de sus complejos, lo cual los hacen excelentes candidatos a ser posibles biofármacos relacionados con esta proteína, con las ventajas bien conocidas que poseen los biofármacos (ver más adelante).

 
Biofármacos
 Los biofármacos son medicamentos, cuyo principio activo es de naturaleza biológica y son producidos mediante biotecnología. Estos pueden ser proteínas recombinantes, péptidos, anticuerpos monoclonales, vectores de material genético, fragmentos de anticuerpos, oligonucleótidos anti-sentido. En la actualidad, los biofármacos han cobrado gran interés por parte de la industria farmacéutica mundial ya que estos ofrecen algunas ventajas en comparación con los farmoquímicos tradicionales, por ejemplo: son más específicos, con lo cual se disminuyen los efectos adversos, presentan mayor potencia, por lo que su eficacia aumenta. Muchos biofármacos se han incorporado en los últimos años para el tratamiento de diversas patologías, como cáncer, anemias, alteraciones de la hemostasia, enfermedades neurológicas, hematológicas, endocrinológicas, autoinmunes y metabólicas.



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